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FUT2

Datum: 20.01.2023 Autor: Sebastian Dietrich

FUT2 kodiert für das Enzym 2-Alpha-L-Fucosyltransferase 2. Dieses ist essentiell für die Bestimmung der Blutgruppe. Zudem hat es aber auch Einfluss auf das Mikrobiom, die Vitamin B12 Absorption und auf das Risiko für Infektionen.

Einflüsse von FUT2

Das FUT2 Gen kodiert für das Enzym Galactoside 2-Alpha-L-Fucosyltransferase 2, das u.a. für die Produktion des H-Antigens benötigt wird. Dies H-Antigene haben alle roten Blutkörperchen jeder Blutgruppe als Basis. Die Blutgruppe A besitzt zudem noch am H-Antigen das Monosaccharid NAcetylgalactosamin und die Blutgruppe B Galactose (die Blutgruppe 0 hat lediglich das HAntigen). 1

Nicht nur aber beeinflusst FUT2 die Bestimmung der Blutgruppe, Studienergebnisse zeigen zudem, dass FUT2 Varianten das Risiko gewisser Infektionen, die Vielfalt des Mikrobioms und wie der Körper Vitamin B12 absorbiert beeinflussen.

Vitamin B12 und mehr

Cobalamin bzw. Vitamin B12 ist ein essentielles Vitamin, das die unterschiedlichsten Funktionen im Körper hat. Neben seiner Funktion als Royal Jelly und Epi-Nährstoff im Methylierungszyklus ist es involviert in der Entwicklung des Nervensystems, der Entstehung von Erythrocyten, der DNA Reparatur und im Zellstoffwechsel.


Mängel

Mängel an Vitamin B12 sind weit verbreitet. Wahrscheinlich sogar weiter, als bisher angenommen, da sich der Status der tatsächlichen Vitamin B12 Werte nur schwierig und undurchsichtig untersuchen lassen.

Auch wenn sogar 73% Veganer von einem B12-Mangel betroffen sind 2 (bestimmt von einem Serumwert unter 250pg/ml), sind ebenso Vegetarier, ältere Menschen und Menschen mit Magenproblemen betroffen. Auch wer 500mcg oral supplementiert wird laut National Institute of Health nur 10mcg davon aufgenommen und somit keinen Mangel ausgleichen können. 3 4

Der Grund dafür ist, dass Vitamin B12 eine lange Reise vor sich hat, bis es aus der Nahrung in die Zelle gelangt. Da B12 an ein tierisches Protein gebunden ist, muss es im Magen erst von Pepsin gespalten werden. Pepsin wird allerdings nur ausreichend produziert, wenn genügend Magensäure vorhanden ist und unsere Bevölkerung leidet ohnehin an einem chronischen Magensäuremangel. Gleichermaßen wird im Magen das Protein Intrinsic Factor gebildet, das im nächsten Stoffwechselschritt im Dünndarm notwenig ist für die B12 Verwertung.

Nachdem sog. R-Binder B12 in den Dünndarm gebracht haben, befördert es Intrinsic Faktor mit der Hilfe der Pankreas Protease in das Endstück des Dünndarms, das Ileum, wo es von den Rezeptoren in den Blutstrom gezogen wird. Hier wird es dann von Transcobalamin II zu den Zielzellen bewegt, der Rest wird in der Leber eingelagert.

Diese vereinfachte Beschreibung des B12-Stoffwechsels zeigt schon, dass es hier an jeder Station zu Absorbtionsschwierigkeiten kommen kann. Zudem kommt aber auch noch die genetische Komponente über FUT2.


FUT2 Einfluss und Sekretorstatus

Der Einfluss von FUT2 auf die Vitamine B12 Werte ist nicht vollständig klar. Man weiss jedoch, dass Sekretoren einen geringeren Vitamin B12 Status haben als Nicht-Sekretoren.

Sekretorstatus
FUT2 bestimmt ob jemand ein Sekretor oder Nicht-Sekretor ist, völlig unabhängig von der Blutgruppe. Sekretor bedeutet dabei, dass jemand seine Blutgruppe auch in Körperflüssigkeiten absondert, Nicht-Sekretoren tun dies nicht.

Der Großteil aller Individuen sind Sekretoren, bei denen die Blutgruppenmerkmale auch im Speichel, im Harn, der Tränenflüssigkeit, im Schweiß und in der Muttermilch nachweisbar sind, dies schützt die Person gegenüber Mikroorganismen und Lektine. Zusätzlich wird das bluttypfreundliche bakterielle Ökosystem gestärkt, da sich Darmbakterien vorzugsweise von der Blutgruppe des Wirts ernähren und somit dauerhaft reichlich mit guter Nahrung versorgt werden.

Sekretoren werden allerdings häufig in Verbindung gebracht mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, wie zum Beispiel dem H-Pylorie, der den Magen betrifft, die Magensäureproduktion und Intrinsik Faktor hemmt und somit die Aufnahme von B12 erschweren könnte. 5 6

Sekretoren werden also mit einem niedrigeren B12-Spiegel in Verbindung gebracht, Nicht-Sekretoren mit höheren Werten. Heterozygote Genotypen weisen mittlere B12-Werte auf. 7


SNPs

rs492602
Ein Sekretor wird durch den TT-Genotyp definiert, ein Nicht-Sekretor durch den CC-Genotyp. Eine Studie mit über 1500 Frauen fand heraus, dass CC-Genotypen (nur bei Frauen) höhere B12-Werte haben. 8

rs602662
Ein Sekretor wird durch den GG-Genoypt definiert und hat geringere B12-Werte. Der Nicht-Sekretor durch den AA-Genotyp und hat höhere B12-Werte, wird aber mit Crohn’s Desease in Verbindung gebracht. 9

rs601338
Ein Nicht-Sekretor wird durch den AA-Genotyp definiert, er hat höhere B12-Werte und eine höhere Resistenz gegenüber Noroviren. Allerdings scheint das Mikrobim weniger divers zu sein und weist insgesamt eine geringere Anzahl an Bakterien auf. 10 Zudem haben Nicht-Sekretor ein höheres Risiko an Zöliakie zu erkranken. 11

Der GG-Genotyp definiert den Sekretor, er hat geringere B12-Werte und ein erhöhtes Risiko gegenüber Noroviren und eine höhere Anzahl an Bifidobakterien. 12 13


Messwerte

Um einen genauen Einblick über den konkreten B12-Wert zu bekommen, sollte unbedingt ein Laborprofil erstellt werden. Auch hier sind die Messung allerdings nicht ganz eindeutig.

Serum Vitamin B12 Test
Die Messresultate des Blutserums sind sehr umstritten, weshalb diese Werte immer mit einem zweiten oder sogar dritten Messresultat (MMA, Hcy oder Holo-TC) verglichen werden sollten. B12-Mängel sind hier vor allem abzuleiten, wenn sie in der Grauzone liegen (200pg/ml - 450pg/ml).

Zudem sind im Serum Vitamin B12 lediglich 20% der biologisch aktiven Form Transcobalamin II vorzufinden. Die anderen zwei Formen (TC I und TC III) sind inaktiv, zählen aber trotzdem zum Serumwert.

Mängel zeigen sich in der zerebralen Spinalflüssigkeit sogar schon ab 550pg/ml. 14 15 Für ein gesundes Gehirn und Nervensystem und als Prävention für Ältere sollten somit Serum Vitamin B12-Werte bei mindestens 550pg/ml liegen.

Umrechnung pg/ml in pmol/L:
pmol/L = pg/ml x 0,738;
450pg/ml = 332 pmol/L

MMA/MMS (Methylmalonic Acid/Säure)
Die MMA wir dim Blut oder im Urin gemessen. Erhöhter Werte deuten auf einen Vitamin B12-Mangel hin. Dabei wird die Urinmessum gegenüber der Serummessum bevorzugt. Die MMA Messwerte alleine sollten allerdings nicht alleine zur weiteren Beurteilung verwendet werden, vor allem nicht, wenn ein Serumwert unter 450pg/ml nicht entsprechend berücksichtigt bleibt. Zudem können die MMA-Werte falschpositive Testergebnisse liefern. 16 17

Homocystein
Gemessen wird der Homocysteinwert im Plasma. Da Homocystein im Methylierungszyklus von Vitamin B12, B6 und Folat abgebaut weird, kann ein erhöhter Homocysteinspiegel auf einen Vitamin-B12 Mangel hindeuten. Der Test kann somit ein guter Zusatzmarker zum Serum B12 Test sein, reicht aber alleine nicht aus, um eine B12 Mangel zu erkennen. Erhöhtes Homocystein deutet weitgehend auf ein erhöhter Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin.

Holotranscobalamin (HoloTC)
Im Serum ist Vitamin B12 an zwei Proteine gebunden, an Holotranscobalamin und an Haptocorrin.
Der Komplex von Vitamin B12 (Cobalamin) und Transcobalamin wird als Holotranscobalamin bezeichnet oder auch aktives B12. Nur 20% des Serums ist in der aktiven Form zu finden und genau dieser wird im Holo-TC test ermittelt. Beide Werte der Serum-B12-Test und der Holo-TC Test zusammen liefern jedoch ein valideres Ergebnis, als jeder Test für sich. 18

FUT2 und Genetik

Bei genauerer Betrachtung bemerkt man, dass FUT2 und die Genetik insgesamt sehr komplex werden können. Auch Raum für eindeutige Aussagen ist hierbei nicht wirklich gegeben. Die Daten zeigen aber insgesamt, dass eine Verbindung von Vitamin B12 und FUT2 gegeben ist. Erst wenn wir den Genotyp, als auch Laborwerte - und auch hierbei ist eher viel Raum für Spekulation - und Symptome miteinander kombinieren, bekommen wir ein holistisches Bild über den B12-Status.

  1. Dean, L., 2005. The Hh blood group, Blood Groups and Red Cell Antigens [Internet]. National Center for Biotechnology Information (US).
  2. Krajčovičová-Kudláčková, M., Blažíček, P., Babinská, K., Kopčová, J., Klvanová, J., Béderová, A., Magálová, T., 2000. Traditional and alternative nutrition - levels of homocysteine and lipid parameters in adults. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation 60, 657–664.
  3. Office of Dietary Supplements - Vitamin B12 [WWW Document], n.d. URL https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-HealthProfessional/ (accessed 1.19.23).
  4. Carmel, R., 2008. How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency. Blood 112, 2214–2221.
  5. Azad, M.B., Wade, K.H., Timpson, N.J., 2018. FUT2 secretor genotype and susceptibility to infections and chronic conditions in the ALSPAC cohort. Wellcome Open Res 3, 65.
  6. Hazra, A., Kraft, P., Selhub, J., Giovannucci, E.L., Thomas, G., Hoover, R.N., Chanock, S.J., Hunter, D.J., 2008. Common variants of FUT2 are associated with plasma vitamin B12 levels. Nat Genet 40, 1160–1162.
  7. Tanaka, T., Scheet, P., Giusti, B., Bandinelli, S., Piras, M.G., Usala, G., Lai, S., Mulas, A., Corsi, A.M., Vestrini, A., Sofi, F., Gori, A.M., Abbate, R., Guralnik, J., Singleton, A., Abecasis, G.R., Schlessinger, D., Uda, M., Ferrucci, L., 2009. Genome-wide Association Study of Vitamin B6, Vitamin B12, Folate, and Homocysteine Blood Concentrations. Am J Hum Genet 84, 477–482.
  8. Hazra, A., Kraft, P., Selhub, J., Giovannucci, E.L., Thomas, G., Hoover, R.N., Chanock, S.J., Hunter, D.J., 2008. Common variants of FUT2 are associated with plasma vitamin B12 levels. Nat Genet 40, 1160–1162.
  9. McGovern, D.P.B., Jones, M.R., Taylor, K.D., Marciante, K., Yan, X., Dubinsky, M., Ippoliti, A., Vasiliauskas, E., Berel, D., Derkowski, C., Dutridge, D., Fleshner, P., Shih, D.Q., Melmed, G., Mengesha, E., King, L., Pressman, S., Haritunians, T., Guo, X., Targan, S.R., Rotter, J.I., International IBD Genetics Consortium, 2010. Fucosyltransferase 2 (FUT2) non-secretor status is associated with Crohn’s disease. Hum Mol Genet 19, 3468–3476.
  10. Mäkivuokko, H., Wacklin, P., Koenen, M.E., Laamanen, K., Alakulppi, N., Venema, K., Mättö, J., 2012. Isolation of bifidobacteria for blood group secretor status targeted personalised nutrition. Microb Ecol Health Dis 23.
  11. Parmar, A.S., Alakulppi, N., Paavola-Sakki, P., Kurppa, K., Halme, L., Färkkilä, M., Turunen, U., Lappalainen, M., Kontula, K., Kaukinen, K., Mäki, M., Lindfors, K., Partanen, J., Sistonen, P., Mättö, J., Wacklin, P., Saavalainen, P., Einarsdottir, E., 2012. Association study of FUT2 (rs601338) with celiac disease and inflammatory bowel disease in the Finnish population. Tissue Antigens 80, 488–493.
  12. Lindesmith, L., Moe, C., Marionneau, S., Ruvoen, N., Jiang, X., Lindblad, L., Stewart, P., LePendu, J., Baric, R., 2003. Human susceptibility and resistance to Norwalk virus infection. Nat Med 9, 548–553.
  13. Wacklin, P., Mäkivuokko, H., Alakulppi, N., Nikkilä, J., Tenkanen, H., Räbinä, J., Partanen, J., Aranko, K., Mättö, J., 2011. Secretor Genotype (FUT2 gene) Is Strongly Associated with the Composition of Bifidobacteria in the Human Intestine. PLoS ONE 6, e20113.
  14. VanTiggelen, C.J.M., et al. Assessment of vitamin B12 status in CSF, 1984. . AJP 141, 136b–1137.
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  16. Solomon, L.R., 2005. Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood 105, 978–985; author reply 1137.
  17. Green, R., 2005. Unreliability of current assays to detect cobalamin deficiency: “nothing gold can stay.” Blood 105, 910–911.
  18. Miller, J.W., Garrod, M.G., Rockwood, A.L., Kushnir, M.M., Allen, L.H., Haan, 18 M.N., Green, R., 2006. Measurement of total vitamin B12 and holotranscobalamin, singly and in combination, in screening for metabolic vitamin B12 deficiency. Clin Chem 52, 278–285.